Ensaios Clínicos

O que são/Para que Servem

Definimos um ensaio clínico como um estudo prospetivo que avalia o efeito de uma intervenção, num grupo de voluntários relativamente a um grupo de controlo. Os participantes do estudo devem ser seguidos no tempo, não sendo necessário que todos sejam seguidos a partir de uma data idêntica. Os ensaios clínicos podem ser realizados em consultórios médicos, clínicas ou centros de estudo.
O objetivo do ensaio clínico deve ser definido a priori, especificando o produto, a dose, a forma de administração, o tipo de paciente a que se destina, o efeito esperado e os parâmetros a serem medidos. O delineamento da investigação, o cálculo do tamanho da amostra, os procedimentos de monitorização dos participantes e a interpretação dos resultados finais do estudo dependem da definição inicial precisa do objetivo do estudo.
São utilizados para investigar novos procedimentos clínicos ou novos medicamentos destinados a identificar, prevenir ou tratar doenças. Podem ter como objetivo avaliar a segurança de um novo fármaco em voluntários humanos saudáveis ou avaliar os benefícios do tratamento em doentes com uma doença específica. Por outro lado, podem comparar um novo fármaco com fármacos existentes ou com medicamentos simulados (placebo) ou podem não ter um braço de comparação.
Uma grande proporção de ensaios clínicos são patrocinados por empresas farmacêuticas ou de biotecnologia que estão a desenvolver o novo fármaco, mas alguns estudos que usam fármacos mais antigos em novas áreas de doenças são financiados por agências governamentais relacionadas com a saúde.
Os doentes que participam nos ensaios clínicos devem dar o seu consentimento voluntário. Várias diretrizes sobre a ética, conduta e relato de ensaios clínicos foram construídas para garantir que os direitos e a segurança do paciente não são comprometidos por participar em ensaios clínicos, nomeadamente o Código de Nuremberga e a Declaração de Helsínquia, descritas adiante.

História

Os ensaios clínicos têm uma longa história ao longo da qual tem sido feitos inúmeros progressos.
Através da informação abaixo constatamos que se tem vindo a aperfeiçoar os processos de desenvolvimento de um ensaio clínico e também os métodos de proteção dos participantes.
Dois pontos importantes da história dos ensaios clínicos foram a formulação do Código de Nuremberga em 1947, onde se estabeleceram os dez princípios básicos para a proteção dos seres humanos que participam nos ensaios clínicos e no qual se afirma que “O consentimento voluntário do ser humano é absolutamente essencial” e a formulação da Declaração de Helsínquia em 1964, na qual foram estabelecidos os códigos éticos para os médicos e para a proteção dos participantes nos ensaios clínicos em todo o mundo.

Ano	Acontecimento
605-562 AC	Rei Nebuchadnezzar II ordenou que as crianças de sangue real comessem apenas carne e vinho durante 3 anos. Outras crianças (grupo controle) foram autorizadas a comer apenas pão e água. Constatou-se que as crianças alimentadas com pão e água se mostraram mais saudáveis relativamente às outras.
1747	James Lind, médico escocês, conduziu o primeiro ensaio clínico, propriamente dito. Colocou com a mesma dieta doentes com escorbuto. Mas dividiu o grupo de doentes em dois sub-grupos, adicionando à dieta de um sub-grupo vinagre e cidra e no outro sumo de limão. O grupo exposto ao suplemento de sumo de limão recuperou do escorbuto em seis dias.
1863	Primeira utilização de placebo em ensaios clínicos.
1923	É introduzida a aleatorização que implica que os participantes recebam aleatoriamente um dos tratamentos.
1933	Por volta de 1933, fez-se inoculação de gonococcus na uretra de mulheres saudáveis ou nos olhos de recém-nascidos para estudar a história natural da gonorreia. Justificando que a experimentação era um mal menor do indivíduo face ao benefício da humanidade.
1944	São introduzidos os ensaios multicêntricos, ensaios que são conduzidos simultaneamente em mais de um centro de pesquisa.
1947	O impacto ético dos ensaios clínicos tornou-se cada vez mais importante, e começaram a ser regulados, resultando o: Código de Nuremberga.
1962	A Food and Drug Administration(FDA) determina, após o caso da talidomida (medicamento perigoso, responsável pela deformação de fetos), que os medicamentos deverão provar serem eficazes e seguros.
1963	A experimentação continuou a violar os princípios éticos já definidos, destacando-se, por exemplo, a inoculação cirúrgica de tecido de neoplasia da mama em mulheres sadias, em 1963 no Jewish Chronic Disease Hospital, em Brooklyn.
1964	Declaração de Helsínquia.
1972	Estudo da sífilis no Tuskegee Institute de Alabama, que se iniciou em 1932 e só terminou por ordem judicial em 1972. Neste estudo, quatrocentos homens negros com sífilis foram deixados sem tratamento para estudar a história natural da doença. Quando em 1940 a penicilina começou a ser usada com eficácia no tratamento da sífilis, os indivíduos do estudo continuaram a não receber tratamento. Estes homens ficaram isentos do serviço militar obrigatório para que não se corresse o risco de receberem tratamento dado por outros médicos ao serviço do exército.
1988	A FDA passou a ser a entidade com maior autoridade e responsabilidade na aprovação de novos medicamentos e tratamentos.
1990	A Conferência Internacional para a Harmonização (ICH) foi constituída para ajudar a eliminar as diferenças existentes nos requisitos necessários para o desenvolvimento dos medicamentos nos três mercados farmacêuticos globais: a União Europeia, o Japão e os Estados Unidos. As iniciativas da ICH promoveram um aumento na eficiência do desenvolvimento de novos medicamentos, melhorando a sua disponibilidade para os doentes.
1994	Foram publicados no New England Journal of Medicine os resultados do estudo AIDS Clinical Trial Group Study 076 (ACTG 076), o primeiro estudo randomizado, realizado nos Estados Unidos e na França que provou que, a administração de ziduvina a grávidas infetadas com VIH, via oral durante a gravidez e via intra venosa durante o parto, reduzia a incidência de nascidos infetados para dois terços.
1996	As normas para as Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) foram aceites na União Europeia, Estados Unidos e Japão, sendo consideradas a "Bíblia" para o desenvolvimento e condução dos ensaios clínicos. Foi revista a Declaração de Helsínquia, onde era garantido a todos os doentes participantes num estudo médico, o melhor método comprovado de diagnóstico e terapêutica – incluindo os doentes do grupo de controlo, se houvesse. O uso de placebo era permitido apenas em estudos onde não existiam métodos diagnósticos ou terapêuticos.
2000	Foi desenvolvido o Documento Técnico Comum (CTD) que atua como um dossier standard usado na Europa, Japão e nos Estados Unidos para submeter os dados recolhidos nos ensaios clínicos às respetivas autoridades governamentais. Pela primeira vez assegurou-se que no final do estudo todos os doentes devem continuar a ter acesso aos melhores métodos de tratamento identificados pelo estudo.
2001	Foi apresentado à FDA um projeto para um novo estudo multicêntrico a realizar na América Latina, para testar um novo medicamento usada em recém-nascidos com síndrome de dificuldade respiratória grave, situação frequentemente fatal quando não tratada. No desenho de estudo, havia três braços: um com o medicamento existente no mercado, um braço com o novo medicamento e outro com placebo. O braço placebo teve que ser retirado do estudo por não ser admissível numa situação potencialmente mortal.
2004	A Diretiva 2001/20/EC tornou-se um documento legal em todos os 25 estados membros da Comunidade Europeia em Maio. Esta fornece novos requisitos para o investigador e respetivas equipas de investigação clínica conduzirem ensaios não comerciais.

Tipos de Ensaios

De uma forma geral, os Ensaios Clínicos de Fase I são estudos de farmacologia humana, que examinam a tolerância, o metabolismo e as interações dos fármacos e descrevem a farmacocinética e a farmacodinâmica. Estudos terapêuticos exploratórios, que analisam os efeitos de várias doses e utilizam tipicamente biomarcadores como resultado, são considerados como Fase II. Os ensaios clínicos de fase III consistem em estudos terapêuticos confirmatórios, que demonstram o uso clínico e estabelecem o perfil de segurança. Estudos de uso terapêutico, que examinam o fármaco em populações amplas ou especiais e procuram identificar eventos adversos raros, são ensaios de fase IV.

• Fase I

As pessoas que participam em estudos de fase I, geralmente, são voluntários saudáveis (entre 20-80 voluntários), mas também podem ser doentes com patologias graves.
Tentam estimar a tolerabilidade e avaliar a segurança do novo fármaco, bem como, avaliar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico. Embora possam ser recolhidos alguns dados de eficácia durante esta fase, não é um objetivo deste tipo de ensaios fazer uma avaliação à eficácia.
Um Ensaio Clínico de Fase I tem como duração algumas semanas.

• Fase II

Após determinada a dose, o próximo objetivo é avaliar se o fármaco tem qualquer atividade biológica ou efeito. Devido à incerteza em relação à dose-resposta, os estudos de fase II podem também empregar várias doses, com talvez quatro ou cinco braços de intervenção, onde se procurará a relação entre o nível sanguíneo e a atividade.
Desta forma, os Ensaios Clínicos de Fase II têm como objetivo avaliar a eficácia terapêutica de um novo medicamento, avaliando, simultaneamente, a sua segurança.
Os participantes em estudos de fase II são cuidadosamente selecionados, com estreitos critérios de inclusão, tentado que seja uma população relativamente homogénea sujeita a uma monitorização cuidada e num número limitado (25-100 doentes).
Através destes ensaios confirma-se se o novo medicamento tem um efeito terapêutico e avalia-se a toxicidade permitindo selecionar o regime terapêutico (a dose e a frequência de administração do novo medicamento) e fazer o desenho comparativo para os Ensaios de Fase III.
Um Ensaio Clínico de Fase II tem como duração semanas a meses.

• Fase III

Os ensaios de fase III têm, frequentemente, um curto período de seguimento para avaliação, relativamente ao período em que a intervenção pode ser utilizada na prática.
São estudos comparativos, geralmente multicêntricos, necessários para demonstrar a segurança, eficácia e benefício terapêutico do novo medicamento em comparação com um medicamento padrão e/ou placebo. Estes estudos são necessários para a submissão às Autoridades Regulamentares do pedido de Autorização de Introdução no Mercado (AIM).
Nestes ensaios são envolvidos entre 200-10000 pessoas e tem como duração meses a anos.
As fases I, II e III são essenciais para a aprovação do novo medicamento pelas autoridades competentes.

• Fase IV

Os estudos de longo prazo ou estudos realizados após a aprovação da agência reguladora do medicamento ou dispositivo são referidos como ensaios de fase IV.
São importantes para otimizar o uso do medicamento, ou seja, para aprofundar conhecimentos sobre a sua utilização, nomeadamente, avaliar as interações medicamentosas adicionais, avaliar dose-resposta e detetar reações adversas desconhecidas.
Permitem estudar os riscos e os benefícios de um determinado medicamento ao longo de um maior período de tempo e num maior número de doentes do que em Fases anteriores.
Englobam a participação de milhares a milhões de pessoas e a sua duração é de anos.

Desenhos de Estudo e suas características

A maioria dos Ensaios utiliza um Design Paralelo. Isto significa que os grupos de intervenção e de controlo são seguidos simultaneamente desde o momento da alocação a um grupo ou a outro. Os estudos de Controlos Históricos são a exceção, uma vez que comparam um grupo de participantes numa nova intervenção com um grupo prévio de participantes numa terapêutica de controlo ou standard.
Uma alteração do design paralelo é o Ensaio Cross-over, no qual o participante é submetido pelo menos duas vezes a um grupo, seja ao grupo de controlo ou da intervenção. Outro tipo de estudo é o Ensaio de Descontinuação, em que o Ensaio começa com todos os participantes na intervenção ativa e, posteriormente e de uma forma normalmente aleatória, uma porção é atribuída a um grupo de seguimento com a intervenção ativa e os restantes serão seguidos sem essa intervenção. Os Desenhos Fatoriais tentam avaliar duas intervenções, comparativamente a um controlo.

Dentro de cada um destes desenhos, é necessário escolher os grupos de controlo adequados e a metodologia correta de atribuição de doentes a cada um dos grupos. Os controlos poderão ser com placebo, sem tratamento, tratamento da prática clínica normal ou tratamento especificado. Os grupos de controlo podem ser aleatorizados ou não-aleatorizados concorrentes. A aleatorização, por sua vez, poderá ser individual ou por grupos (“Clusters”).
Por fim, existem ensaios de superioridade e de equivalência ou não-inferioridade. No caso do primeiro, o Ensaio serve para avaliar se a nova intervenção é melhor ou pior do que o controlo. No caso do segundo, o Ensaio avalia se a nova intervenção é igual ou inferior ao controlo.

Aspectos operacionais de realizar um Ensaio Clínico

Um Ensaio Clínico é um processo complexo e moroso, sujeito a muitas etapas morosas e falíveis. Para garantir que todo o processo de desenvolvimento de uma intervenção seja devidamente aproveitado, deverá ser desenvolvido um Protocolo que vá ao encontro das respostas necessárias para avaliar essa mesma intervenção.
A realização de um Ensaio Clínico está dependente, à partida, da correta elaboração de um Protocolo de Estudo. Nesse Protocolo, deverão estar descritos o background da intervenção, que permite contextualizar a necessidade, pertinência e justificação de uma dada intervenção; o racional do Ensaio, onde todas as opções tomadas para desenhar o estudo deverão ser justificadas, com base na literatura e experiência já existente; os objetivos do mesmo, devidamente divididos em principais e secundários; a população de estudo, com a justificação do número de indivíduos incluídos, critérios de seleção de indivíduos para o estudo e critérios para exclusão dos doentes do estudo e a sua remoção do mesmo; a metodologia escolhida para levar a cabo o estudo, com o desenho de estudo devidamente justificados, o tratamento devidamente identificado e explanado, critérios de avaliação de eficácia e segurança, procedimentos de acesso à documentação e procedimentos de manutenção de confidencialidade; a análise estatística escolhida e sua justificação; a bibliografia, referências e apêndices com a informação que suporta toda a informação compreendida no Protocolo.
Paralelamente, deverão ser desenvolvidos os Formulários de Consentimento Informado e o Caderno de Recolha de Dados. O Formulário de Consentimento Informado assume especial importância devido aos contornos éticos inerentes aos Ensaios Clínicos. Assim, um correto desenvolvimento deste Formulário deverá visar os seguintes pontos:

• Informar o doente
• Proteger os direitos dos doentes
• Assegurar que a sua participação é voluntária

Estes Formulários deverão ter em conta a faixa etária do participante, o seu nível de literacia e potencial necessidade de testemunhas imparciais ou representantes legais, deverão ser suficientemente simples, mas claros e exatos, de forma a informar devidamente o doente, de uma maneira acessível a diferentes níveis de literacia, e servem como vínculo legal para a participação do doente no estudo.
Os Cadernos de Recolha de Dados consistem em documentos em versão de papel ou eletrónico para registo de toda a informação, de cada doente, requerida no protocolo e que será reportada ao promotor. Este documento deverá ser claro, direcionado e adaptado a cada Protocolo, para permitir a recolha de todas as informações necessárias para a análise do estudo e para assegurar a proteção dos doentes incluídos nos mesmos.
Após esta primeira fase de preparação do estudo, deverão ser identificados os Investigadores e os Centros que irão levar a cabo o estudo. Deverão ser contactados os potenciais investigadores e obter os Acordos de Confidencialidade, fornecendo, posteriormente, o resumo do protocolo e o questionário de exequibilidade do estudo. Após a recolha deste questionário, o mesmo deverá ser analisado para uma correta seleção dos centros, de acordo com disponibilidade, motivação e condições dos mesmos.
Selecionado o centro, será necessário obter autorizações das Autoridades Competentes do País em que se pretende realizar o Ensaio Clínico. EM Portugal, são responsáveis pela avaliação dos Ensaios Clínicos a CEIC (Comissão de Ética para a Investigação Clínica) e o INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde), analisando os contornos éticos e as questões científicas associadas à realização do Ensaio. Esta submissão engloba um custo de submissão e a preparação de um rol de documentação que deverá ser fornecida às autoridades. Deverá também ser submetido o Ensaio para a CNPD (Comissão Nacional de Proteção de Dados), para garantir que os dados serão devidamente armazenados e a sua confidencialidade garantida.
Findado o processo de obtenção de aprovações por parte das autoridades competentes, inicia-se o Ensaio Clínico propriamente dito, com a ativação dos centros e a realização dos procedimentos associados ao Protocolo. Nesta fase, assume-se como ponto fulcral da condução do Ensaio Clínico o Monitor de Ensaios Clínicos, que serve um papel de supervisão, de controlo de qualidade, assegurando que o Ensaio é conduzido, registado e reportado de acordo com o Protocolo, Boas Práticas Clínicas e Legislação aplicável. O Ensaio inicia-se aquando da Visita de Início. Nesta visita, o Monitor desloca-se ao Centro, reúne-se com a Equipa de Estudo, e treina-a no Protocolo e nos procedimentos, legislação e Boas Práticas Clínicas necessárias para a condução do estudo. No final da visita, a Equipa deverá estar capacitada para levar a cabo o estudo com o maior rigor possível, assegurando o bem-estar e segurança dos participantes.
Ao longo do decorrer do Ensaio, o Monitor deverá realizar várias visitas de acompanhamento onde deverá ser analisada a performance da equipa de Estudo, no que concerne à aplicação do Protocolo de Estudo e ao registo correto dos dados nos Cadernos de Recolha de Dados. O monitor deverá analisar os registos clínicos, em busca de incongruências, de maneira a garantir que todos os dados estão a ser corretamente registados, todos os procedimentos de estudos estão a ser seguidos e o bem-estar e segurança dos doentes estão a ser assegurados. Para além disto, o monitor deverá visitar a Farmácia do Centro de Investigação, de maneira a garantir que a medicação de estudo está a ser corretamente dispensada, armazenada e atribuída, garantido a integridade do Medicamento Experimental.
Durante o decorrer do Ensaio Clínico, o Promotor poderá querer proceder a alterações ao Protocolo de Estudo, Formulários específicos do mesmo, Contratos Financeiros, Brochura do Investigador, entre outra documentação essencial ao estudo. Para isso, as autoridades competentes (CEIC e INFARMED) deverão ser notificadas e consultadas para que emitam o seu parecer de aprovação (ou não) relativamente a essas alterações.
No final do Ensaio, deverá ser realizada uma visita de Encerramento, onde se faça a reconciliação de documentação entre os documentos existentes no centro e no Promotor, a compilação de todos os dossiers do estudo presentes no centro, arquivar todo o material em local seguro e confidencial e reconciliar a medicação de estudo, garantido que todos os procedimentos associados ao Ensaio se encontram encerrados e o centro poderá ser fechado.

Segurança

Um Ensaio Clínico, pela sua natureza experimental, possui um grau de insegurança associado a uma intervenção. Da mesma forma que todos os tratamentos disponíveis no mercado possuem um perfil de Eventos Adversos, apesar de já estarem comercializados e aceites pela Entidade Reguladora, novas intervenções não serão imunes a estas características.
Percebendo esta necessidade, os atuais Ensaios Clínicos possuem secções do seu Protocolo que especificam a metodologia para se lidar com este tipo de situações, desde a gestão dos eventos em si, até à sua análise. De um ponto de vista operacional, os Eventos Adversos poderão ser divididos em 4 grupos:

• SAE -> Serious Adverse Events
• AEs -> General Adverse Events
• AEs de interesse especial
• SUSAR -> Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions

Cada um destes tipos de Eventos possui uma metodologia distinta de gestão, com diferentes períodos de reporte às Autoridades Competentes, diferentes impactos na condução do Ensaio e diferente contribuição para o estabelecimento de perfis de risco/benefício.
Numa tentativa de homogeneização da categorização destes eventos, surgiu a MedDRA, Medical Directory for Regulatory Activities, uma terminologia médica validada internacionalmente, apoiada pela ICG. Para além da MedDRA, o NCI-CTCAE é um outro sistema avançado para o reporte de eventos adversos, estruturado com uma classificação extensa de eventos adversos baseados na anatomia e patofisiologia.

Este tipo de ocorrências deverão ser analisadas e seguidas com a maior das precauções, interesse e cuidado, permitindo o fornecimento de cuidados de saúde adequados ao indivíduo que sofreu o Evento Adverso no âmbito do estudo, preservando o seu bem-estar, ou retornando-o a um estado inicial, ou próximo deste, bem como estudo da própria intervenção que permita caracterizá-la mais eficazmente. Esta análise deve ser realizada por Comités Independentes que, regularmente, fazem a revisão de dados interinos obtidos dos Ensaios e que avaliam o rácio risco/benefício da intervenção. Um ensaio poderá ser terminado por uma das seguintes razões:

• Um Ensaio demonstra um elevado número de SAEs em um ou mais grupos de tratamento
• Um Ensaio demonstra um benefício maior do que aquele esperado, numa fase inicial do Ensaio
• Um Ensaio começa a demonstrar que será improvável existir uma diferença estatisticamente significativa no final do Ensaio (regra da futilidade)
• Problemas logísticos ou de qualidade de dados são tão graves que a correção não é possível.

Questões Éticas

Apesar da indubitável necessidade da realização de Ensaios Clínicos para o desenvolvimento das várias áreas do conhecimento, existem questões éticas associadas aos mesmos, que não devem ser descurados e deverão ser objeto de uma análise detalhada e pensada.
Um ensaio devidamente desenhado deverá responder a questões de saúde pública sem diminuir o bem-estar dos indivíduos. As questões éticas aplicam-se em todas as fases de um Ensaio Clínico.
Emanuel et al. listaram sete critérios que consideram ser transversais e aplicáveis a todos os Ensaios Clínicos que se querem bem desenhados:

• Valor
• Validade científica
• Consentimento Informado
• Rácio risco/benefício favorável
• Revisão independente
• Seleção justa dos participantes
• Respeito pelos participantes

As questões éticas relacionadas com os Ensaios Clínicos partem logo da própria necessidade (ou falta dela) de criar um Ensaio Clínico. Muitas das vezes, as questões sobre as quais os Investigadores se debruçam não necessitam da realização de um Ensaio Clínico para serem respondidas, ou até nem necessitam de ser respondidas. A necessidade de obter um rácio de risco/benefício favorável, que justifique a elaboração de um Ensaio Clínico, deverá ser fator decisivo para a escolha de elaborar um Ensaio. Muitas das vezes, as perguntas que se colocam necessitam de Ensaios que não são possíveis de serem realizados, de um ponto de vista logístico, ou são mesmo não-éticos.
A importância de um perfil de risco/benefício positivo encontra-se patente na entrada de novos fármacos no mercado, fármacos que, muitas vezes, apenas são iguais (ou não inferiores) a um fármaco que já se provou ser benéfico. Assim, a sua justificação ética poderá ser limitada, a não ser que de facto o fármaco demonstre um potencial para ser superior ao fármaco já existente. Por outro lado, estudos de fase inicial, onde os participantes são voluntários saudáveis, existe uma hipótese real de ser prejudicado na sua qualidade vida pelo Ensaio e uma hipótese quase nula de ter benefício dessa intervenção.
Outro ponto de discussão prende-se com a aleatorização dos doentes para determinados grupos terapêuticos. O Investigador não tem a possibilidade de explicar o percurso do tratamento ao doente, sendo forçado a aceitar um grau de incerteza que, associado a estados de saúde, assume um peso muito maior. Neste aspeto, a aleatorização perderá o seu valor ético a partir do momento em que o Investigador crê que uma opção superior terapêutica existe, já disponível e acessível para o doente.
Existem vários outras questões éticas associadas a Ensaios Clínicos, que versam desde a definição do Grupo de Controlo e o seu tratamento, sujeita a uma definição de uma terapêutica standard, questões relacionadas com conflitos de interesses da parte dos Investigadores, o próprio desenho e questões abordadas nos Formulários de Consentimento Informado, que deverão ser suficientemente explícitos e bem desenhados para salvaguardar a segurança e vontade do doente, bem como questões relacionadas com conflitos de interesses associados aos Investigadores.
Para precaver este tipo de situações, no final da Segunda Guerra Mundial foi desenvolvido o Código de Nuremberga, com 10 princípios éticos que regem a pesquisa com seres humanos. Este código foi mais tarde atualizado pelas “Good Clinical Practices”, standard de qualidade internacionais fornecidos pela ICH e que deverão guiar a regulação dos Ensaios Clínicos.

Casos de maior sucesso/insucesso

(em atualização)